Ojciec Franciszka Smuglewicza, Łukasz, był malarzem prowadzącym z Szymonem Czechowiczem pracownię malarską. W tej pracowni Franciszek Smuglewicz zdobył podstawy malarskiego rzemiosła. Około 1763 roku na koszt ojca mógł kontynuować naukę w Rzymie, początkowo u portrecisty Antona von Marona, a od 1765 roku w rzymskiej Akademii św. Łukasza. Wkrótce zaczynał otrzymywać nagrody za swoje rysunki i obrazy o treści biblijnej. Sukces został dostrzeżony w Warszawie a od 1767 roku zaczął otrzymywać stypendium królewskie w wysokości stu dukatów rocznie. Wsparcie króla pozwoliło artyście spędzić w Rzymie 20 lat. Współpracował wtedy ze środowiskiem badaczy starożytności i był cenionym rysownikiem dokumentalistą prac wykopaliskowych. Jego rysunki wyróżniały się starannością i precyzją. W 1784 roku Smuglewicz powrócił do Warszawy z tytułem doktora filozofii i sławą malarza cenionego za granicą.
W Warszawie założył prywatną szkołę malarstwa. W 1797 roku został powołany na wykładowcę w katedrze malarstwa i rysunków w pierwszej polskiej Szkole Sztuk Pięknych przy Uniwersytecie Wileńskim. Jego uczniami byli: Jan Krzysztof Damel, Józef Oleszkiewicz, Józef Peszka i Jan Rustem. Dzięki jego działalności w Wilnie powstał ośrodek malarstwa klasycznego.
Franciszek Smuglewicz malował obrazy o tematyce mitologicznej, biblijnej, religijnej, a w późniejszym okresie także o treści patriotycznej i historyczne z dziejów Polski.