 Skąd się biorą leki?
Paracelsus (1493–1541), nazywany ojcem medycyny nowożytnej, twierdził, że „wszystko jest trucizną i nic nie jest trucizną, bo tylko dawka czyni truciznę”. Przykładem może być bazylia, która zawiera aż 50 związków o potencjalnym działaniu rakotwórczym. Istotne jest zatem, ile bazylii spożywamy (…)
Przed udzieleniem odpowiedzi na postawione w tytule artykułu pytanie, należy zastanowić się, co to jest lek. Istnieje wiele definicji tego pojęcia. Jedna z nich określa leki jako substancje, które „działają na system biologiczny i wywołują odpowiedź biologiczną”. Takie stwierdzenie możemy spotkać m.in. w popularnym podręczniku chemii medycznej. Doskonale nam znana Wikipedia podaje następującą definicję: „lek to każda substancja, niezależnie od pochodzenia (naturalnego, czy syntetycznego), nadająca się do bezpośredniego wprowadzenia do organizmu w odpowiedniej postaci farmaceutycznej, w celu osiągnięcia pożądanego efektu terapeutycznego lub w celu zapobiegania chorobie”.
Zanim dana substancja stanie się oficjalnie lekiem, musi upłynąć wiele czasu, w trakcie którego przeprowadzanych jest wiele różnorodnych badań, zarówno in vitro (łac. w szkle), jak i in vivo (łac. w żywym), w tym badania przesiewowe z wykorzystaniem magnetycznego rezonansu jądrowego i inne.
W niniejszym opracowaniu postanowiłam skupić się jedynie na poszukiwaniu tzw. struktury wiodącej leku. Struktura wiodąca jest to związek wykazujący określony kierunek działania biologicznego. Działanie to nie musi być silne, a badana struktura może nawet wykazywać pewne działanie niepożądane (uboczne), ponieważ związek taki stanowi jedynie punkt wyjścia w procesie poszukiwania właściwej struktury nowego leku.
Należy jednak pamiętać, że działanie biologiczne zależy także od dawki zastosowanej substancji. Paracelsus (1493–1541), nazywany ojcem medycyny nowożytnej, twierdził, że „wszystko jest trucizną i nic nie jest trucizną, bo tylko dawka czyni truciznę”. Przykładem może być bazylia, która zawiera aż 50 związków o potencjalnym działaniu rakotwórczym. Istotne jest zatem, ile bazylii spożywamy (…)
Surowce naturalne
Od tysięcy lat surowce naturalne są bogatym źródłem substancji biologicznie czynnych – wiele wyizolowanych z nich związków stosowanych jest jako leki lub też stały się podstawą do tworzenia struktur wiodących leków. Związki uzyskane z takich surowców charakteryzować się mogą niejednokrotnie niezwykłą, niespotykaną wcześniej strukturą chemiczną, która może stać się inspiracją do zaprojektowania odpowiedniej syntezy w warunkach laboratoryjnych.
Rośliny od zamierzchłych czasów były cennym źródłem wielu związków o różnych strukturach wiodących. Przykładami mogą być: morfina, kokaina, chinina, nikotyna i inne. Wiele spośród tych substancji zastosowano jako leki bez zmiany ich budowy chemicznej, pozostałe natomiast zostały przekształcone w ich analogi syntetyczne. Interesujące jest to, że nadal wydziela się związki z roślin, w celu zbadania ich aktywności biologicznej i ewentualnego zastosowania jako leków lub struktur wiodących. Przykładem jest wykorzystywany w lecznictwie taksol – substancja o działaniu przeciwnowotworowym, wyizolowana w ostatnich latach z północno-amerykańskiego gatunku cisa.
Najbardziej spektakularnym przykładem uzyskania z mikroorganizmów związku o niezwykłej aktywności biologicznej jest odkrycie penicyliny z pleśni Penicillium notatum przez Alexandra Fleminga. O tym odkryciu zadecydował właściwie szczęśliwy zbieg okoliczności. Oprócz grzybów również bakterie są znakomitym źródłem leków oraz struktur wiodących. Odkrycie penicyliny dało impuls do poszukiwań nowych szczepów bakterii i grzybów. Pobierano w tym celu nie tylko próbki wody, ale również gleby. Dzięki tym szeroko zakrojonym działaniom uzyskano wiele związków o istotnym działaniu biologicznym. Przykładem mogą być otrzymane nowe antybiotyki z grupy cefalosporyn, tetracyklin, czy aminoglikozydów.
Morza i oceany to również bogate źródło substancji biologicznie aktywnych. We wczesnych latach pięćdziesiątych XX wieku w USA rozpoczęto realizację programu, który miał na celu izolowanie substancji organicznych z ekstraktów roślinnych lub zwierzęcych. Celem tych poszukiwań było uzyskanie związków o działaniu przeciwnowotworowym. Jednym z takich związków jest cefalostatyna, obecna w pięciomilimetrowych robakach Cephalodiscus gilchristi, żyjących na dnie oceanu, który jest zamieszkiwany również przez rekiny. Z około pół tony (450 kg) organizmów tych robaków udało się jednak otrzymać tylko 100 mg cefalostatyny.
Źródłem struktur wiodących lub leków są również zwierzęta. Przykładem może być grupa antybiotyków peptydowych otrzymana ze skóry żaby afrykańskiej, a także epibatydyna wyizolowana ze skóry trującej żaby ekwadorskiej, która jest lekiem przeciwbólowym.
Jady i toksyny mogą pochodzić od zwierząt, roślin, insektów lub mikroorganizmów. Zawierają one substancje charakteryzujące się dużą aktywnością biologiczną, działając bardzo specyficznie na receptory lub enzymy, występujące w organizmie człowieka. Jak wspomniano wyżej, substancje pochodzące z jadów lub toksyn często zawierają w swoich cząsteczkach struktury wiodące. Przykładem może być toksyna – botulina, wyizolowana z Clostridium botulinum (pałeczka jadu kiełbasianego), która wywołuje zatrucia pokarmowe, ale jako prowadząca także do paraliżu mięśni, w odpowiednio małych dawkach stosowana w jest kosmetyce estetycznej do likwidacji zmarszczek.
Medycyna ludowa
Medycyna ludowa starożytnych cywilizacji jest źródłem wielu substancji leczniczych. Już w tamtych czasach ludzie, jedząc jagody, liście czy korzonki roślin, obserwowali ich korzystne działanie. Szamani i wszelkiego rodzaju uzdrowiciele przygotowywali wywary, czy różnego rodzaju smarowidła, przypisując im lecznicze działanie. Wiele z tych mikstur było jednak bezużytecznych lub wręcz niebezpiecznych, ale też wiele wykazywało działanie lecznicze. Na przykład w Chinach stosowano rabarbar jako środek przeczyszczający, dzięki działaniu zawartych w nim antrachinonów. Budowa tych związków posłużyła za strukturę wiodącą w projektowaniu leku – dantronu o działaniu przeczyszczającym. To również starożytnym zapisom chińskim zawdzięczamy otrzymanie leku przeciwmalarycznego – artemizyny (…)
Z kolei w starożytnym Egipcie znano działanie opium, otrzymywanego z wysuszonego maku (źródła morfiny). Już w średniowiecznej Anglii wykorzystywano korę wierzby, która była źródłem salicyny. W Ameryce Południowej Majowie i Aztekowie wykorzystywali w leczeniu kokainowiec (źródło kokainy), korę chinowca (źródło chininy) oraz korzeń wymiotnicy (zawierający emetynę) o działaniu pierwotniakobójczym.
Związki syntetyczne
Tysiące związków syntetycznych, mogących być źródłem struktur wiodących, widnieją w tzw. rejestrze banku związków i są dostępne do badań biologicznych. Warto jednak zauważyć, iż często są to analogi danej grupy chemicznej (np. tysiące pochodnych penicylin) i wówczas nie daje to szansy na znalezienie nowej struktury wiodącej leku. Firmy farmaceutyczne często kupują nowe związki, które są syntezowane w laboratoriach naukowych, co jest dobrym źródłem poszukiwania nowych struktur leków (…)
Wykorzystanie działań niepożądanych
Okazuje się, że lek, który charakteryzuje się słabym działaniem leczniczym, a ponadto wykazuje działanie uboczne, może stać się użyteczny w poszukiwaniach nowego leku, o inaczej ukierunkowanej aktywności biologicznej, właśnie poprzez badania tego efektu ubocznego. Celem badań jest wówczas synteza leku o wzmocnionym efekcie, już teraz nie nazywanym ubocznym, z jednoczesnym osłabieniem działania terapeutycznego oryginalnego leku. Przykładem może być chloropromazyna wywodząca się od leku przeciwhistaminowego – prometazyny, który wykazuje również pewne działanie uspokajające. Modyfikacja struktury prometazyny doprowadziła do otrzymania substancji o silniejszych właściwościach uspokajających. Jest nią chloropromazyna, stosowana jako neuroleptyk w psychiatrii.
Przypadek i „bystry umysł”
Często odkrycie nowego leku zawdzięczamy szczęśliwemu zbiegowi okoliczności oraz dociekliwości badacza. Przykładem sytuacji spełniającej oba warunki było odkrycie penicyliny. Innym przykładem może być cisplatyna (cis-dichlorodi(amina)platyna(II)) – lek wykorzystywany w leczeniu nowotworów, między innymi jajników i jąder. Odkrycie cisplatyny było przypadkowe i nastąpiło podczas badania wpływu prądu elektrycznego na wzrost bakterii. Zaobserwowano wówczas zahamowanie podziału komórek bakteryjnych pod wpływem produktu elektrolizy powstającego na elektrodzie platynowej, którym była właśnie cisplatyna.
Trinitrotoluen (TNT) powodował ból głowy pracowników fabryki materiałów wybuchowych. Badania wykazały, iż związek ten powoduje rozkurczanie naczyń krwionośnych w mózgu. Jego właściwości wykorzystano do opracowania struktury leków rozszerzających naczynia wieńcowe.
Innym przykładem przypadkowego odkrycia był wstręt do alkoholu, pojawiający się wśród pracowników przemysłu przetwórstwa gumy. Objawy te były wywołane przez stosowaną w tym procesie technologicznym substancję o właściwościach przeciwutleniających. Powodowała ona hamowanie w wątrobie normalnej przemiany alkoholu etylowego, wskutek czego podnosił się poziom acetaldehydu, co było źródłem nieprzyjemnych dolegliwości. Dzięki tym obserwacjom opracowano strukturę wiodącą leku, disulfiramu, który może być stosowany w leczeniu alkoholizmu.
Poszukiwanie struktury wiodącej leku może owocować odkryciem zupełnie nowego leku. Należy jednak mieć świadomość, iż droga od nowej struktury wiodącej do wprowadzenia finalnego produktu jako leku jest długa. Na początku bada się aktywność biologiczną i toksyczność nowej substancji – in vitro na genetycznie zmienionych komórkach oraz in vivo – na myszach transgenicznych. Kolejnym krokiem są cztery fazy badań klinicznych. Wymagane jest przebadanie od setek do tysięcy pacjentów, co trwa wiele lat i jest bardzo kosztowne. Tym niemniej, potrzeba znalezienia coraz bardziej skutecznych leków powoduje ciągłe zainteresowanie poszukiwaniem nowych struktur wiodących.
GRUPA MEDIA INFORMACYJNE & ADAM NAWARA |
