 Antybiotyki
Zanim rozpoczniemy omawiać poszczególne grupy antybiotyków, dobrze byłoby ustalić, czym w istocie są antybiotyki, czyli o czym będziemy pisać. Do niedawna antybiotyki definiowano jako leki pochodzenia naturalnego, będące związkami chemicznymi produkowanymi przez drobnoustroje (bakterie, pierwotniaki, grzyby) w celu unieszkodliwienia innych drobnoustrojów, jako oręża w pewnego rodzaju walce o terytorium.
Nieco później do antybiotyków zaliczono również zabójcze dla mikrobów substancje otrzymywane półsyntetycznie, czyli na drodze modyfikacji chemicznych substancji pochodzenia naturalnego.
Obecnie pojęcie antybiotyku znacznie się poszerzyło i tym mianem określa się również substancje otrzymane całkowicie na drodze laboratoryjnej syntezy, oczywiście te, które leczą choroby wywoływane przez mikroorganizmy.
Celowo użyliśmy słowa mikroorganizmy, ponieważ określenie „antybiotyk” nie dotyczy tylko leków przeciwbakteryjnych – znane są i antybiotyki przeciwgrzybicze, a nawet przeciwnowotworowe. W niniejszym artykule zajmiemy się jedynie antybiotykami przeciwbakteryjnymi i, ze względu na ograniczoną liczbę stron, tylko kilkoma grupami tychże.
Aby omówić (nawet pobieżnie) wszystkie aspekty strukturalne i funkcjonalne antybiotyków, autor musiałby mieć do dyspozycji nie kilkanaście, a kilkaset stron.
Historia chemioterapii przeciwbakteryjnej rozpoczęła się w roku 1910, kiedy Paul Ehrlich wprowadził do lecznictwa salwarsan 606. Nie był to lek ani doskonały, ani jakoś zaskakująco skuteczny, ale był pierwszym związkiem, który w miarę efektywnie niszczył bakterie
Treponema pallidum, czyli krętki blade, nie zatruwając nazbyt mocno organizmu ludzkiego. Salwarsanowi nie poświęcimy nazbyt dużo miejsca, gdyż był on przedmiotem odrębnego artykułu (Chemia w Szkole, nr 3/2013).
18 lat później, czyli w roku 1928 miało miejsce odkrycie penicyliny. Większości Czytelników znana jest anegdotka o pleśni z gatunku Penicillium rubens , która niszczyła hodowane przez Aleksandra Fleminga kultury bakterii z grupy gronkowców. Okazało się, że P. Rubens produkuje bakteriobójczą substancję, którą wyodrębniono i nazwano penicyliną. Do lecznictwa trafiła ona kilka lat później, bo w latach 1941–42 , czyli w okresie II wojny światowej, kiedy wzrosło zapotrzebowanie na silny lek będący w stanie leczyć choroby bakteryjne, głównie syfilis, gruźlicę i gangrenę. Penicylina zdawała się spełniać wszystkie te wymagania, co więcej, pacjentom jawiła się jako zbawienie.
Dość szybko pojawiły się jednak problemy – penicylina powodowała bardzo silne reakcje uczuleniowe ze wstrząsem anafilaktycznym włącznie, w związku z czym nie każdy pacjent mógł poddać się leczeniu tą, a raczej tymi substancjami (…)
Uważnemu Czytelnikowi nasuwa się podstawowe pytanie: skąd biorą się owe silne reakcje alergiczne na penicyliny? Otóż pod wpływem enzymów, na przykład β-laktamaz, następuje rozerwanie pierścienia laktamowego penicyliny i dalszy jej rozkład z utworzeniem, między innymi, kwasu penaldowego i penicylaminy. Związki te reagują z białkami, tworząc antygeny, które uczulają organizm ludzki, powodując uaktywnienie odpowiednich przeciwciał. Przeciwciała wywołują szereg procesów biochemicznych, które wywołują objawy alergii.
Przejdźmy jednak do sedna i odpowiedzmy sobie na pytania: jak penicylina działa na bakterie, w jaki sposób niszczy komórki bakteryjne? Głównym składnikiem ściany komórkowej bakterii jest mureina, czyli peptydoglikan. Jednym z etapów jego biosyntezy
jest sieciowanie, czyli tworzenie wiązań poprzecznych, co wzmacnia biopolimer tworzący ścianę komórkową. Podczas tego etapu, z dipeptydu D-alanylo-D-alaniny, który znajduje się na końcu łańcucha prekursora, odszczepiana jest cząsteczka D-alaniny, aby mógł on
połączyć się z odpowiednim fragmentem i utworzyć owe wiązaniapoprzeczne. Ten proces katalizowany jest przez enzym z grupy transpeptydaz, którego inhibitorem jest penicylina. Wynika to ze strukturalnego podobieństwa pomiędzy D-alanylo-D-alaniną a penicyliną, które powoduje, iż ów enzym „rozpoznaje” penicylinę jako właściwy substrat. To z kolei powoduje zaburzenia w procesie syntezy mureiny i doprowadza w konsekwencji do śmierci komórki na skutek autolizy osłabionej ściany, czyli jej enzymatycznego rozpadu .
Istnieje wiele dowodów potwierdzających powyższy mechanizm działania penicylin, ale nowsze badania biochemiczne wskazują na znacznie większą złożoność procesu oddziaływania penicylin na bakterie.
Markiewicz i Kwiatkowski, w swej znakomitej książce, piszą o systemie regulacji rozpoznającym obecność β-laktamu i o inaktywacji tego systemu przez penicyliny, która prowadzi do pojawienia się białka prowadzącego do śmierci komórki lub do aktywacji określonych genów ograniczających aktywność hydrolaz mureiny. Jednakże te rozważania wykraczają znacznie poza obszar tematyki niniejszego artykułu, zainteresowanych odsyłamy więc do wyżej wspomnianej monografii.
W rozważaniach dotyczących penicyliny nie sposób nie wspomnieć o zjawisku oporności bakterii. Istnieją bowiem bakterie, na które penicylina nie działa i nie da się zatem nią leczyć schorzeń przez te bakterie wywołanych. Mówimy wówczas o oporności danego drobnoustroju na penicylinę. Jest ona związana, między innymi, ze wspomnianym wyżej wytwarzaniem przez bakterie enzymu β-laktamazy (penicylinazy), który katalizuje rozpad pierścienia laktamowego, co powoduje zniszczenie struktury antybiotyku, czyniąc go bezużytecznym. Lekarze nie są wobec tego problemu bezradni, bowiem dostali do ręki narzędzie pozwalające go zniwelować. Są nim inhibitory β-laktamaz, których przedstawicielem jest kwas klawulanowy, oksopenam wyodrębniony jako produkt przemian metabolicznych promieniowca Streptomyces clavuligerus.
Kwas klawulanowy zawiera układ β-laktamu dobudowanego do pierścienia 1,3-oksazolidyny i reaguje z hydroksymetylową resztą seryny wchodzącej w skład białka tworzącego β-laktamazę, w wyniku czego pękają oba skondensowane pierścienie z utworzeniem samobójczego kompleksu zawierającego wiązania estrowe.
Mamy więc do czynienia z nieodwracalną inhibicją enzymu – enzym przestaje pełnić rolę katalizatora na skutek zmiany struktury, a co za tym idzie następuje zatrzymanie katalizowanej przez niego reakcji biochemicznej (…)
Penicylina okazała się znakomitym obiektem badań przemian prowadzących do powstania nowych układów przeciwbakteryjnych i wyprodukowanow ten sposób kilkanaście nowych antybiotyków. Ale cóż z tego, jeśli obecnie na placu boju zostało ich zaledwie kilka, z których najpopularniejsza jest amoksycylina i to ona przepisywana jest przez lekarzy w dużych ilościach.
Biorąc jednak pod uwagę znaczną ilość antybiotyków tracących swą skuteczność ze względu na nabywaną przez bakterie odporność, można się obawiać, że i amoksycylina może stracić swoją „moc”. Ze względu na wrażliwość amoksycyliny na β-laktamazy, można ją łączyć z kwasem klawulanowym i w takiej postaci podawać pacjentom. Zwiększa to znacznie terapeutyczną skuteczność leku, wobec czego na rynku dostępnych jest co najmniej kilka takich preparatów.
Nie zapominajmy jednak, że bakterie „uczą się” i mają zdolność modyfikacji penicylinaz.
Jeśli chodzi o inne antybiotyki z tej grupy, za skuteczną uważa się również piperacylinę.
W roku 1948 Benjamin Duggar wyodrębnił po raz pierwszy chlorotetracyklinę, znaną też pod nazwą aureomycyna, jako produkt przemian metabolicznych Streptomyces aureofaciens. Chociaż nie ma on już dzisiaj większego znaczenia terapeutycznego, bo wykorzystywany jest jedynie w weterynarii, to trzeba zdać sobie sprawę, że był to pierwszy antybiotyk tetracyklinowy i jako taki ma swoje miejsce.
Nieco później, Sobin, Finlay i Kane wyodrębnili z promieniowców Streptomyces rimosus kolejny antybiotyk z tej grupy – oksytetracyklinę, który odkrywcy nazwali terramycyną, a w roku 1950 otrzymali patent na metodę pozyskiwania tego antybiotyku.
Te odkrycia dały impuls do poszukiwania nowych układów wytwarzanych przez promieniowce, a należących do grupy tetracyklin, zwłaszcza, że sam wielki Robert Woodward ustalił strukturę terramycyny.
Budowa chemiczna tetracyklin jest niezwykle ciekawa. Wszystkie tetracykliny zawierają układ oktahydronaftacenu, który podstawiony jest grupami hydroksylowymi (alkoholowymi i fenolowymi), ketonową i aminową. Wszystkie one zawierają również ugrupowanie amidowe w pozycji 2. Tetracykliny mają charakter amfoteryczny związany z obecnością grupy aminowej (odpowiedzialnej za charakter zasadowy) i grupy hydroksylowej fenolu (nadającej im właściwości kwasowe).
Lista zawierająca tetracykliny pochodzenia naturalnego nie byłaby pełna bez tetracykliny odkrytej także przez Duggara. Również i ona produkowana jest przez promieniowce z grupy Streptomyces w procesie fermentacji.
Aczkolwiek naturalne tetracykliny bywają używane w lecznictwie, to jest to raczej weterynaria niż medycyna. Ich znaczenie terapeutyczne jest niewielkie jak na współczesne wymagania, mają one natomiast duże znaczenie w procesie otrzymywania tetracyklin półsyntetycznych.
Tetracykliny półsyntetyczne są daleko cenniejsze z punktu widzenia antybiotykoterapii. Otrzymywane są one na drodze przemian chemicznych tetracyklin naturalnych, np tetracyklina poddana reakcji Mannicha z formaldehydem i pirolidyną, przekształca się w rolitetracyklinę, czyli tetracyklinę z N-podstawioną, drugorzędową grupą amidową. Jeżeli oksytetracyklinę podda się reakcji z trójtlenkiem siarki w pirydynie, a następnie potraktuje fluorowodorem, otrzymuje się metacyklinę. Ta sama oksytetracyklina, poddana reakcji uwodornienia na katalizatorze rodowym, prowadzi do powstania doksycykliny .
Wspomniana wyżej doksycyklina jest antybiotykiem tetracyklinowym o największym obecnie znaczeniu terapeutycznym, odznacza się dużą trwałością chemiczną i szerokim spektrum działania.
Jest ona też najpopularniejszą ze wszystkich tetracyklin, zdołała wyprzeć z rynku rolitetracyklinę i metacyklinę, nie mówiąc już o bardzo popularnej w latach 60-tych oksytetracyklinie.
W ciągu ostatnich lat zyskała ona jeszcze bardziej na znaczeniu, gdyż w świetle najnowszych badań doksycyklina wykazuje ciekawe właściwości przydatne w leczeniu idiopatycznego zwłóknienia płuc (…)
GRUPA MEDIA INFORMACYJNE & ADAM NAWARA |
